za膜焕水怎么样,热射病致死原因

5月5日,中南大学湘雅三医院教授吕奔团队在《科学》在线发表研究论文,揭示了热射病的重要致死机理——高体温通过Z-DNA结合蛋白—1(ZBP1)诱发过度的程序性细胞死亡,进而导致危及生命的弥散性血管内凝血(DIC)与多脏器损伤。

za膜焕水怎么样,热射病致死原因

近10年来,吕奔带领团队一直围绕危重症的发病机制开展系列研究,在先后揭示脓毒症休克和多脏器衰竭发生的重要病理生理机制、细菌感染诱发凝血反应的机制、脓毒症诱发弥散性血管内凝血的机制后,终于找到了热射病致死机理。

热射病治疗不理想

热射病又称“重度中暑”,是一种致命性急症,病死率高。今年2月发表于《自然》的一篇综述文章显示,经典型重症中暑的死亡率高达63.2%。然而,高体温如何导致脏器损伤与机体死亡的机制一直不甚清楚。

当前对热射病患者的治疗,一般是先为患者降温,降温后患者若出现脏器功能衰竭,再立即进行相应脏器功能保护治疗。尽管业界对肾脏、肝脏等脏器功能治疗的设备和技术已很先进,但热射病的治愈率仍较低。

这可能和学术界对热射病致死机理的了解不甚清楚有关。既往学术观点认为,高体温主要通过物理性损伤导致组织细胞死亡和炎症反应。在这一观点的指引下,业内普遍采取降温和相应脏器支持的方式治疗热射病。

“降温治疗是重症中暑患者救治的第一关键点,但即便使其体温迅速降至正常,患者仍继发各脏器功能损伤,甚至最后还是死亡了。这提示即使医生能第一时间为高体温病人迅速降温,依然不能阻断热射病的病程。”论文第一作者、中南大学博士后袁芳芳说,“我们认为,肯定存在其他某种机制引起热射病死亡,而不是简单的物理因素。”

“因此我们团队进一步探索新的机制,发现程序性细胞死亡在热射病发生发展中起重要作用。”论文通讯作者吕奔说。

高温激活细胞程序性死亡通路

危重症是指病情严重且威胁患者生命的综合征,常由感染、创伤、高体温等诱发。其中,感染诱发的危重症为脓毒症,造成全球每年1100万患者死亡。脓毒症与热射病常表现为全身炎症反应、DIC和多脏器衰竭。

在前期开展脓毒症相关研究中,吕奔团队发现了一个有趣的线索。

“我们采用高环境温度(39℃)与高湿度(60%)制备热射病小鼠模型时,发现了高体温通过RIPK3途径而非HMGB1-caspase-11途径诱发多种程序性细胞死亡,进而导致DIC与多脏器损伤。高体温可诱导肝、肺及肠等器官组织中RIPK3和MLKL的磷酸化,以及caspase-8等凋亡相关蛋白的剪切;敲除RIPK3基因能防止高体温诱发的炎症反应、DIC、多脏器损伤与死亡。”吕奔说。

团队随后采用RIPK3激酶失活小鼠、MLKL敲除小鼠及MLKL-Caspase-8双基因敲除小鼠,证实了高体温诱导的致死效应主要依赖RIPK3激酶与其磷酸化底物MLKL介导的程序性细胞坏死,小部分依赖caspase-8介导的程序性细胞死亡。

“也就是说,我们发现高体温并不是快速直接‘杀死’细胞,导致细胞物理性损伤,而是激活了细胞的程序性死亡通路。热应激能直接诱发RIPK3依赖的程序性细胞死亡。RIPK3基因是高体温诱发炎症反应、多脏器损伤甚至死亡的关键。”吕奔说。

既往研究表明,ZBP1为一种细胞内的模式识别受体,能被病毒或宿主来源的Z型核酸活化,在抗病毒感染中发挥重要作用。吕奔团队通过进一步研究,首次发现ZBP1是热应激活化RIPK3和细胞程序性死亡的关键分子,并介导高体温诱导的DIC、多脏器损伤与死亡。

“有趣的是,热应激能诱导ZBP1的表达。生物信息学分析提示,ZBP1基因启动子上存在热休克因子1的结合元件。通过突变分析,我们证实了热应激通过诱导HSF1与ZBP1基因启动子的结合来增强ZBP1的表达。”吕奔表示,这些发现颠覆了此前业界认为热射病是“高体温通过物理性损伤导致组织细胞死亡和炎症反应”的观点。

细胞内存在“温度感受器”

2021年诺贝尔生理学或医学奖表彰了“温度和触觉感受器的发现”。其中,**学者戴维·朱利叶斯团队发现辣椒素受体TRPV1为一种能被热应激活化的膜离子通道,揭示了机体感知高温的机制。

吕奔团队发现,仅ZBP1的表达不足以导致RIPK3的活化与细胞程序性死亡。他们在探讨热应激如何活化ZBP1的过程中发现,高温诱导的ZBP1活化不依赖其对Z型核酸的识别。ZBP1蛋白含有Za结构域与RHIM结构域。其中,Za结构域的主要功能是识别病毒或宿主来源的Z型核酸。

既往学术观点认为,Za结构域与Z型核酸结合是ZBP1活化的必要环节。然而,该团队通过构建一系列ZBP1突变体发现,热应激诱导的ZBP1活化依赖RHIM结构域,而并不依赖Za结构域。虽然Za结构域缺失的ZBP1完全不能被病毒感染所激活,但它仍能够介导热应激诱发的RIPK3活化与程序性细胞死亡。这一发现打破了学术界对ZBP1的认识,揭示了ZBP1活化新机制。

“戴维·朱利叶斯团队发现细胞膜离子通道‘温度感受器’,我们的研究明确提示了细胞内也可能存在另外的‘温度感受器’,当受到热应激时能诱发ZBP1与RIPK3依赖的程序性细胞死亡。该生命现象虽然可能在抗感染免疫中发挥保护作用,但在持续性高体温作用下可诱发过度的细胞程序性死亡,最终引起DIC、炎症反应、多脏器损伤乃至死亡。”吕奔表示。

论文审稿人认为,“这个研究非常重要,且数据清晰明确”“这是一个全新且非常重要的发现,揭示了引起热射病病程的新机制”。

“在该项研究中,我们揭示了热射病发病机制的新理论,并创新地将临床与科研深度结合,基于多学科交叉进行研究方法和技术路线上的全新尝试。”吕奔说。

这项研究有望找到潜在的药物干预靶点,为热射病等危重症的防治提供了重要思路。吕奔表示,下一步,团队将致力于揭示细胞内“温度感受器”的具体成分和和活化机制,探索未来热射病防治策略。

记者 王昊昊 通讯员 李珊

来源: 中国科学报

本站部分内容由互联网用户自发贡献,该文观点仅代表作者本人,本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。

如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规等内容,请联系我们举报!一经查实,本站将立刻删除。